На прошлой неделе в SCAMT выступил ведущий ученый в области противоопухолевых лекарств, профессор Департамента создания лекарств и биомедицинских исследований в Университете Южной Каролины Игорь Ронинсон. В лекции он затронул главные принципы создания новых препаратов и причины их долгой разработки. Главные тезисы выступления здесь.
Рак — это что-то, от чего мы хотим избавиться. Если пациент приходит с бактериальной болезнью, что мы делаем? Выбираем и прописываем курс антибиотиков, которые убивают вредные бактерии. Но как найти антибиотик для рака? Мы не можем создать лекарство, которое затронуло бы только опухолевые бактерии.
Потому ключевым принципом в создании лекарства от рака стало терапевтическое окно (therapeutic window). Согласно нему, вы разрабатываете лекарство, эффективное в определенной нетоксичной дозировке в определенный момент применения. То есть лекарство будет эффективно против опухоли, но не опасно для других клеток. Чем окно шире, тем препарат лучше.
Ширину окна определяют несколько факторов. Во-первых, какую функцию выполняет мишень для лекарства. Какие части клеток опухоли затронет препарат? Во-вторых, свойства самого лекарства, фармакокинетические (как лекарство затронет опухоль и здоровые ткани) и не связанные с целью (эффект препарата на другие молекулы организма).
История первого лекарства от рака
Короткий экскурс в историю. Во время Второй мировой войны химическое оружие было запрещено, но все страны готовились к тому, что противоборствующая сторона возьмет его на вооружение. Американцы хранили на кораблях горчичный газ. Второго декабря 1943 года в итальянском Бари немецкие самолеты атаковали подобные корабли, и из-за пожара газ попал в воздух. Пострадали около тысячи американских моряков. Физики на месте обнаружили, что воздействие газа глубоко подавляет лимфоидные и миелоидные клетки в организмах жертв. Основываясь на результатах, Доктор Стюарт Ф. Александр позже предположил, что горчичный газ можно использовать для подавления распространения опухолевых клеток. Луис Гудман и Альфред Гильдман модифицировали горчичный газ для работы в лаборатории и начали лечить раковых пациентов
Конвенциональные препараты
Когда я только начал работать в этой области, в больницах и исследовательских центрах использовали только те препараты, которые сегодня называют конвенциональными (conventional drugs). Многие из них были найдены благодаря механизмам независимости опухолевых клеток. Другие были разработаны, чтобы воздействовать на общие свойства опухолевых и здоровых клеток.
Терапевтическое окно у этих лекарств довольно узкое. Они неизбежно опасны для пациента. Вы наверняка видели последствия химиотерапии: потеря волос — одно из многих неприятных ее итогов.
К счастью, эти лекарства приносят выздоровление. Они убивают нужные клетки очень быстро, и очень часто опухоль не разрабатывает механизм сопротивления.
К примеру, долгое время рак прямой кишки считали настолько же опасным, как и любой другой вид. Но потом открыли целый класс конвенциональных лекарств, и сейчас 90 % пациентов выздоравливают благодаря им.
Основные классы конвенциональных лекарств: повреждающие ДНК агенты (самые дешевые лекарства от рака), топоизомеразы (влияют на топологию ДНК), антиметаболиты (замедляют определенные биохимические процессы, необходимые для размножения опухолевых клеток), взаимодействующие с микротрубочками агенты (комбинации фармацевтических агентов для лечения жидких и солидных опухолей).
Препараты таргетного действия
Сейчас наибольшее количество лекарств разрабатывают против определенных видов рака — таргетного действия (targeted drugs). От конвенциональных препаратов их отличает широкое терапевтическое окно. То есть при приеме они действуют исключительно на опухолевые ткани и не затрагивают другие. Еще одно отличие от конвенциональных лекарств: нужно тщательно подбирать пациентов. Какая именно опухоль, есть ли у нее мутация, сам пациент — все эти переменные крайне важны при выборе правильного препарата.
К сожалению, у препаратов таргетного действия есть большая проблема: опухолевые клетки легко вырабатывают к ним сопротивляемость. В моей практике пациент сначала полностью излечился от меланомы с применением препаратов, а через короткое время рак вернулся с новой силой.
Сами по себе лекарства таргетного действия представляют из себя маленькие молекулы или моноклональное антитело (клоны иммунных клеток). К их виду можно отнести ингибиторы киназ (оказывают селективные действия на процессы роста), факторы роста и ингибиторы рецептора, антогонисты гормонов (могут изменять гормональные нарушения в организме и влиять непосредственно на опухолевые клетки) и ингибиторы протеасомы (блокируют клеточные комплексы, разрушающие белки).
Процесс создания
Нельзя сделать препарат таргетного действия для абсолютно любых мишеней. Молекула-мишень должна обладать стереохимически уникальной полостью («карманом»), которая может вместить препарат. В современных исследованиях ученые выбирают в качестве мишени только белки, часто без кармана. Кроме того, нужно четко определить каталитическую расщелину, которая связывает природный мелкомолекулярный лиганд (химическое соединение, которое образует комплекс с белком и вызывает определенные эффекты).
Для создания эффективного лекарства нужно определить классы молекул, и ключевое понятие в этом процессе — это фармакофор. Это особенности препарата, необходимые для обеспечения оптимального взаимодействия с биологической мишенью и запуском ее реакции.
Подход разработки лекарства, который становится наиболее популярным сегодня, — structure-guided drug design. Для дизайна лекарства мы сначала загружаем в компьютер структурную информацию о молекулах в 3D-формате, а потом работаем с ней с помощью рентгеновской кристаллографии. Благодаря дифракции (изменению направления) рентгеновских лучей мы определяем области с высокой плотностью электронов и используем их для назначения позиций атомов в молекуле.
Подходы к открытию лекарств можно поделить на два: старый (модифицировать уже существующие компоненты, например, гормоны, метаболиты и даже уже существующие лекарства) и современный, основанный на высокопроизводительном скрининге (серийное тестирование с подключением роботизированных систем).
Этапы открытия и разработки лекарства занимают 3-4 и 4-8 лет соответственно. Сначала мы определяем мишени (белок или клетка), проводим опыты на животных (этапы открытия) и переходим непосредственно к работе над препаратом: проверки сохранности для человека и эффективности, регистрация и, наконец, соглашение о неразглашении.
Частые ошибки в процессе разработки лекарства: отсутствие эффективности (33% случаев), токсичность (33%), фармакокинетика (25%) и коммерция (9%).
В завершение я замечу, что этап клинических испытаний может затянуться настолько, что процесс разработки лекарства обойдется в круглую сумму - от 500 миллионов до миллиарда долларов. И это главная причина, почему лекарства от рака так много стоят.
(автор Дмитрий Лисовский)