Абстракт: Помимо внутриклеточной доставки, двумя фундаментальными проблемами всех предлагаемых современных генно-терапевтических подходов к терапии рака являются (1) низкая селективность, которая приводит к побочным эффектам, и (2) низкая эффективность, которой недостаточно для уничтожения 100% раковых клеток. Это связано с тем, что в качестве мишеней в таких подходах используются гены, ответственные за развитие рака или устойчивости к химиотерапии. Чтобы добиться полного излечения от рака, необходимо нацелиться на гены, подавление которых может привести к гибели клеток, например, на гены домашнего хозяйства, ответственные за устойчивость клеток к апоптозу. Использование классических генно-терапевтических технологий невозможно для этой цели, потому что в таком случае апоптоз будет индуцироваться во всех клетках организма, что чрезвычайно опасно для здоровья. Для решения данной проблемы мы предлагаем разработать ДНК-наномашину на основе антисмыслового олигонуклеотида для аналит-зависимой активации выключения генов домашнего хозяйства исключительно в раковых клетках. Для достижения поставленной цели впервые будут применены достижения в области ДНК-нанотехнологий для увеличения селективности АСО, и будут получены результаты по эффективности и селективности разработанной ДНК-наномашины в бесклеточной системе и в экспериментах на клетках миелоидного лейкоза. В случае успеха полученные результаты смогут стать фундаментом для развития нового направления к генной терапии рака на основе ДНК нанотехнологии.
Результаты: В результате проведенных исследований была разработана бинарная ДНК-наномашина на основе антисмыслового олигонуклеотида, которая в бесклеточной системе позволяет расщеплять целевую синтетическую РНК в присутствии аналита (ракового маркера) в шесть раз эффективнее, чем в его отсутствие. На следующем этапе работы планируется протестировать эффективность и селективность такой ДНК-наномашины в опухолевых клетках.
