Описание проекта:

С накоплением данных о противоопухолевых эффектах ионизирующего излучения предприняты многочисленные попытки идентифицировать молекулярные механизмы выживания или гибели злокачественных клеток. Одной из групп таких маркеров является семейство опухолевых супрессоров p53 – важнейших регуляторов апоптоза, играющих ключевую роль в ответе клеток на повреждающие воздействия и накопление активных форм кислорода (АФК). Активация антиоксидантных систем в данном контексте способствует выживанию и пролиферации опухолевых клеток, что ухудшает прогноз течения болезни. Баланс реакций окисления-восстановления и определения судьбы опухолевой клетки тесно связан с регуляцией внутриклеточного гомеостаза переходных металлов, таких как цинк и медь. Atox1 (antioxidant-1) является металлошапероном, способным переносить ион одновалентной меди и участвовать в элиминации АФК, т.е. проявлять антиоксидантные свойства. Кроме того, он может также способствовать клеточной пролиферации и росту, выступая как транскрипционный фактор (Itoh S. et al., 2008). Показана терапевтическая значимость Atox1, а также противоопухолевые эффекты его ингибирования (Wang J. et al., 2015).

Существуют немногочисленные данные о наличии корреляции между уровнями экспрессии р53 и Atox1 (Beaino W. et al., 2014; Du T., 2014). По всей видимости, активация р53 способна индуцировать экспрессию Atox1, что способствует не только устранению окислительного стресса, но и активации факторов роста и пролиферации, что защищает клетку от гибели при ионизирующем излучении. Вместе с тем полностью отсутствуют данные о роли двух других участников семейства p53 в этих взаимодействиях. Учитывая, что p73 и p63 могут связываться и активировать транскрипцию большинства p53-зависимых генов при ответе на стресс, изучение подобных путей активации видится привлекательным.

Ожидаемые результаты:

Раскрытие функций и механизмов активации фактора антиоксидантной защиты, регулятора роста и пролиферации Atox1 позволит уточнить защитную функцию р53 и других участников этого семейства в условиях окислительного стресса. Исследования апоптотических процессов, индуцированных данным каскадом, актуальны для разработки стратегий противоопухолевой терапии и снижения числа рецидивов среди пациентов с наиболее распространёнными видами опухолей: карциномы кишечника и лёгких.

Результатом данного проекта станет оценка влияния p53-семейства опухолевых супрессоров на активность Atox1, что, с одной стороны, позволит заложить фундамент для исследования защитной роли активации р53 с точки зрения метаболизма меди и понять базовые механизмы, активируемые опухолевыми клетками при регуляции ответа на стрессовые воздействия, а с другой – выявить ряд потенциальных вспомогательных мишеней в сигнальных путях для увеличения эффективности радиотерапии.