Победители конкурса 2018 года на получение грантов Российского научного фонда по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными»
Мы с гордостью поздравляем:
Е. Ф. Кривошапкину и проект "Нанобиоархитектоника: направленный дизайн гибридных материалов"
А. С. Дроздова и проект "Наноинженерия биокаталитических гибридных материалов с управляемой активностью",
а также
А. Ю. Прилепского и проект "Разработка способов высокоселективного тромболизиса на основе плазмин-содержащих протеиновых наночастиц"
Коллеги, успехов и пусть Вам покоряются самые высокие вершины!
Младшие коллеги - берите пример!
Подробнее о проекте А. Ю. Прилепского:
"Разработка способов высокоселективного тромболизиса на основе плазмин-содержащих протеиновых наночастиц"
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в лечении многих заболеваний за последние 70 лет, некоторые подходы и методы остались почти неизменными. Так, основой тромболитической терапии с момента открытия фермента стрептокиназы является активация профермента плазминогена и перевод его в плазмин, который разрушает фибриновые нити тромба. Фактически, тромболитики активируют фибринолитические возможности организма. Существенным недостатком такого метода терапии является отсутствие специфичности в активации плазминогена, что приводит к его активации по всему организму с последующими серьезными побочными геморрагическими эффектами, включающими внутренние кровотечения, а также аллергические реакции, рвоту, снижение артериального давления и т.д. Важным ограничением является и узкое терапевтическое окно, которое составляет максимум 3-5 часов с момента проявления симптомов тромбоэмболии. Таким образом, применение тромболитиков сильно ограничено и должно учитывать многочисленные риски. Немаловажным является и крайне высокая стоимость данных препаратов.
Целью данного проекта является разработка комплексного подхода в создании высокоселективного лекарственного средства для тромболизиса, основанного на применении непосредственно плазмина, энтрапированного в альбуминовую матрицу. Плазмин является идеальным кандидатом для таргетной доставки по нескольким причинам. Традиционные тромболитики нуждаются в образование плазминоген-фибринового комплекса для активации плазминогена, однако данный комплекс существует только несколько часов после возникновения тромба. Это обуславливает узкое терапевтическое окно существующих тромболитических препаратов. Необходимость сначала в формировании плазминоген-фибринового комплекса, а затем активации плазминогена замедляет наступления терапевтического эффекта; на каждом из этапов как активатор плазминогена, так и плазмин могут быть ингибированы. Адресно доставленный плазмин оказывает прямое воздействие на фибрин в тромбе вне зависимости от времени его образования, а создаваемая локально высокая концентрация в месте образования тромба нивелирует действие ингибиторов и ускоряет тромболизис. Предлагаемый нами метод энтрапирования плазмина для таргетной доставки будет разработан впервые. Энтрапирование, в отличие от инкапсулирования, представляет собой полную иммобилизацию плазмина внутри протеиновой матрицы и его защиту от действия ингибиторов плазмина с сохранением ферментативной активности.
Конкретными задачами проекта являются: (1) разработка протоколов синтеза альбуминовых наночастиц с контролируемыми параметрами размера и структуры; (2) разработка способов энтрапирования плазмина в протеиновую и керамическую матрицы; (3) функционализация поверхности наночастиц таргетными молекулами (антителами к специфичным участкам фибрина); (4) разработка методик применения полученных конъюгатов на моделях тромбов, а также на тромбах ex vivo; (5) оценка биосовместимости и цитотоксичности полученных наночастиц на моделях животных клеток.
Подробнее о проекте А. С. Дроздова:
"Наноинженерия биокаталитических гибридных материалов с управляемой активностью"
Наноинженерия биохимических систем является одним из наиболее перспективных направлений развития современной науки. Комбинация методы материаловедения, биохимии, химической и наноинженеии позволяет создавать биокаталитические системы, биосенсоры и биотопливные ячейки, что определяет интенсивный рост популярности данного направления. Большинство реализованных на данный момент систем и концепций используют селективность биохимических систем для осуществления химических превращений с последующей конверсией полученной энергии химических связей в физическую энергию, в то время как обратный процесс, реализуется в заметно меньшей степени. В мировой литературе существует очень ограниченное количество примеров гибридных биохимических систем, активностью которых можно было бы управлять, используя внешнее физическое воздействие или электромагнитное излучение, в то время как создание таких систем представляется интересным не только с фундаментальной, но и практической точки зрения. Основной сложностью, мешающей реализации таких подходов, являются как чисто химические факторы: низкая стабильность биомолекул, отсутствие у них фрагментов, чувствительных какому-то физическому излучению, так и проблемы наноинжнерии: сложность связывания нанообъектов с биохимическими молекулами, прикладные сложности создания гибридных функциональных покрытий, и необходимость использования большого количества балластных соединений для стабилизации наночастиц, применяемых при создании нанообъектов и их функционализации. Одним из возможных решений данной проблемы может быть применение подхода иммобилизации в золь-гель матрицы, который активно разрабатывается в нашей лаборатории. В ходе работ, проводимых в течение последних трех лет, нами был продемонстрирован метод иммобилизации белков и ферментов в керамические матрицы магнетита в ходе контролируемой самосброрки отдельных наночастиц в трехмерные каркасные конструкции, что, с одной стороны, надежно удерживает биомолекулы в составе гибридного материала, а с другой, увеличивает термическую стабильность белков. Получаемые материалы характеризуются развитыми текстурными характеристиками, высоким магнитным моментом и двухкомпонентностью состава, благодаря чему такие объекты являются хорошими кандидатами для создания биокаталитических систем на их основе, чувствительных к электромагнитному излучению. Уникальность продемонстрированного подхода определяет научную новизну и оригинальность проекта. В ходе реализации проекта планируется осуществить инженерию каркасных керамических материалов на основе магнетита с молекулами ферментов, исследовать взаимосвязь структура-активность, и исследовать влияние электромагнитного излучения различной частоты на каталитическую активность таких материалов. Реализация данных задач предусматривает фундаментальные междисциплинарные исследования в области коллоидной химии, биохимии, химической и наноинженерии, что лежит в области компетенций руководителя проекта. В качестве основных результатов проекта планируется разработка технологии создания гибридных органо-неорганических материалов с регулируемой каталитической активностью. Данные системы будут подвергнуты тщательному физико-химическому анализу и испытаниям in vitro, исследованию их каталитической активности, и исследованию зависимости их активности от параметров электромагнитного излучения. Будут сделаны выводы о взаимосвязи структуры биокомпозита и его свойств. На заключительном этапе планируются провести испытания разработанных материалов на проариодических и эукариотических клетках, и осуществить попытку осуществления управления биохимическими реакциями внутри живых объектов. По итогам реализации заявляемого проекта будет разработана платформа и новейшая концепция создания наноструктурированных биокатализаторов с управляемой каталитической активностью. Это позволит подготовить и опубликовать не менее 3 статей в высокорейтинговых журналах мирового уровня (расшифровка: 1 статья уровня Nature Communication, 1 статья уровня Chemistry of Materials, 1 статья уровня Scientific Reports). Дополнительно будет опубликовано 2 статьи в русскоязычных изданиях, учитываемых РИНЦ.
Подробнее о проекте Е.Ф. Кривошапкиной:
"Нанобиоархитектоника: направленный дизайн гибридных материалов"
Разработка новых материалов, обладающих уникальными свойствами, является приоритетным направлением научно-технологического развития. Выявление закономерностей и изучение механизмов формирования биоматериалов живыми объектами помогает исследователям понять процессы, заложенные природой, особенности которых могут быть перенесены на полностью синтетические объекты. В результате открываются возможности управления строением и свойствами объектов нано- и микромира. Уникальность природных волокон и тканей, созданных эволюцией за миллионы лет, во многом определяется их организацией на молекулярном уровне. В отличие от синтетических полимеров, протеиновые молекулы обладают развитой вторичной и третичной структурой, определяющей их организацию на более высоком уровне и приводящей к выдающимся физико-химическим характеристикам. С развитием нанотехнологий появилась возможность получать качественно новые гибридные материалы с расширенным спектром функциональных свойств, благодаря образованию комплексов между наночастицами и клеропротеинами, приводящими к формированию надмолекулярных структур. В данном проекте будут исследованы механизмы образования надмолекулярных структур между склеропротеинами и неорганическими наночастицами, что приведет к возможности получения на их основе функциональных органо-неорганических нанокомпозитов. Это подразумевает применение комплексного подхода со следующими направлениями развития: создание отсутствующего на данный момент прочного теоретического фундамента, описывающего особенности взаимодействия субъединиц биополимеров с отдельными наночастицами и варианты их координирования, происходящие конформационные перестройки; разработку методик синтеза биосовместимых неорганических наночастиц, пригодных для взаимодействия с молекулами биологического происхождения и получение на их основе органо-неорганических материалов. Такой системный подход, рассматривающий особенности комплексообразования и предсказывающий будущие свойства композитных материалов, определяет научную новизну проекта. В качестве основных результатов планируется создание модели взаимодействия неорганических наночастиц с полимерными биомолекулами с последующей ее апробацией. Полученные модели будут использованы при создании биокомпозитных материалов на основе склеропротеинов шелка пауков и наночастиц оксидов металлов для нужд биомедицины, трансплантологии, оптики, электротехники. Полученные системы будут подвергнуты тщательному физико-химическому, механическому, биологическому анализу, позволяющему сделать выводы о взаимосвязи структуры биокомпозитов и их свойств.